《结论之外》｜《上市之后：那些被重新审视的药》系列·案例三
如果一种药确实能够缓解疼痛，而且与某种旧药相比，胃肠道损伤还更少，我们会很自然地把它看成进步。但如果这种进步同时伴随着更多心肌梗死和卒中，原来的判断就需要重新计算。
Vioxx，也就是罗非昔布，曾经处在这样的位置。它于1999年进入美国市场，用于骨关节炎等疾病及疼痛治疗；2004年9月30日，企业宣布全球撤市。直接触发这次决定的，是一项长期随机试验揭示的严重心血管风险。[1,2]
这款药的故事说明，撤回一种药物，不一定意味着它从来没有治疗作用。它也可能意味着，我们原来衡量的好处，只覆盖了患者整体处境的一部分。
为什么人们期待一类新的止痛药
布洛芬、萘普生等非甾体抗炎药能够减轻疼痛和炎症，但也可能损伤胃肠道，严重时造成溃疡和出血。对需要长期服药的关节炎患者来说，这是一项实际负担。
罗非昔布属于选择性COX-2抑制剂。研发设想是，通过较有选择地抑制与炎症有关的环节，同时尽量保留部分胃黏膜保护功能，改善止痛治疗的安全性。这种选择性有生物学依据，也有能够被临床检验的目标。[3]
然而，人体里的一个靶点，通常不只参与一种功能。COX-2相关通路也参与前列环素等物质的生成，而这些物质与血管功能和血小板调节有关。早期人体药理研究已经提示，选择性COX-2抑制可能影响这一平衡。[4]
这类机制证据能够提出风险假说，却不能独立告诉我们实际会增加多少心肌梗死。最终仍需要在临床资料中，比较完整的患者结局。
同一项试验，出现了两个方向的结果
VIGOR研究纳入8076名类风湿关节炎患者，比较每日50毫克罗非昔布与每日两次、每次500毫克萘普生。研究的主要目标，是比较胃肠道安全性。[3]
结果显示，罗非昔布组严重胃肠道事件较少，这支持了人们最初期待的一个优点。但同一研究也出现了另一个方向的信号：罗非昔布组的心肌梗死更多。
此时出现了一个关键解释难题。两组不同，究竟主要因为罗非昔布增加了风险，还是萘普生对心血管有某种保护作用？也可能两种作用同时存在。由于对照药本身具有生物学作用，单靠这一个比较，较难把两部分贡献完全拆开。
这个问题并非纯粹的统计争论。如果差异主要来自对照药保护，医生可能倾向于维持对罗非昔布的信心；如果新药本身增加严重伤害，对它的使用就需要更加谨慎。
但存在另一种可能解释，不能让已经出现的不利信号自动消失。合理的下一步应该是针对风险开展调查、充分披露已有信息，并在证据继续积累时重新评价使用条件。判断一种解释是否成立，需要新的比较来检验。
安慰剂对照，让风险更难回避
APPROVe原本研究的是，罗非昔布能否减少结直肠腺瘤复发。它纳入2586名有腺瘤病史的患者，随机接受每日25毫克罗非昔布或安慰剂，并进行较长期观察。[5]
研究发现，罗非昔布组有46名患者出现经确认的血栓事件，安慰剂组有26名。按随访时间计算，事件率分别为每100患者年1.50起与0.78起，相对风险约为1.92倍。增加的事件主要包括心肌梗死和缺血性脑血管事件。[5]
相对风险接近两倍，不是说每名患者的风险增加了接近100个百分点。这里还需要同时看绝对事件率、患者本来的风险，以及暴露了多长时间。即便单个人发生事件的概率不算很高，当一种药被大量、长期使用时，额外伤害也可能变得相当可观。
这次比较使用安慰剂，使“只是因为萘普生有保护作用”的解释，无法独立解释全部结果。它也使用了比VIGOR更低的罗非昔布剂量，因此不能把前一个研究的不利结果简单归结为那项试验用量较高。
2004年，企业根据APPROVe结果宣布撤市。值得留意的是，这项试验研究的原始目的并不是日常关节疼痛，但其中发现的严重安全信号，能够改变对这种药更广泛使用的判断。[2]
风险信号出现后，信息怎样被处理
如果只把Vioxx写成“上市后才发现一种此前无人知道的副作用”，会漏掉这段历史中最需要追问的部分：在2004年撤市之前，心血管信号已经出现过，相关机构和企业怎样调查、解释和传达它？
2005年，《新英格兰医学杂志》对VIGOR论文发表关注声明，指出提交给期刊的资料没有纳入三例罗非昔布组心肌梗死，并认为这使论文低估了两组风险差异。作者随后回应，期刊编辑又于2006年重申其关切。[6]
这些公开争论涉及数据截止、报告完整性以及不同方面什么时候知道了什么。它们需要依据具体文件来讨论，不能把每项不同意见都直接写成同一种违法认定。时间顺序也必须准确：期刊关注声明发表于撤市以后，2004年撤市的直接触发证据来自APPROVe。
不过，信息处理过程本身有临床后果。如果医生只能看到胃肠道获益，却没有同样清晰地看到心血管风险，实际的处方选择就会受到影响。药物安全不仅取决于研究有没有测到伤害，也取决于测到之后，相关信息有没有完整、及时地进入医疗决策。
为什么不能只比较“哪种副作用更少”
罗非昔布提示我们，一种药在某个器官上比较安全，不等于它对患者整体更安全。减少胃肠道出血具有价值，增加心肌梗死和卒中也有严重代价，两边都需要放进同一次评价。
这种评价还离不开替代治疗。面对一种迅速致命、没有其他办法的疾病，人们可能愿意承担较大风险；对于有其他治疗选择的疼痛问题，同样的严重风险就需要更强的额外获益来支撑。这里比较的是患者可以选择的具体方案。
因此，风险与获益不是药物包装上的两个固定标签。它们会随剂量、疗程、患者基础风险和比较对象改变。某种情况下值得使用，也不能自动推广到长期使用或更广泛人群。
Vioxx事件之后，对这一类治疗的评价也超出了单一产品。FDA在2005年全面审查选择性与非选择性非甾体抗炎药的心血管资料，要求处方药标签加强相关警示，并进一步推动对整类药物风险的评估。[7]
这个历史事实不应被延伸成“所有止痛药风险完全一样”。它所支持的是：不能仅凭药物较新、较有选择性，或者对胃更友好，就省去对其他重要伤害的检验。
一款药的有效，必须放回患者的整体结局
患者服药以后感觉疼痛减轻，是一种真实且重要的获益。严重心血管伤害，也不会因为疼痛改善而失去意义。对于这种药，真正困难的问题是两者如何同时评价，而不是挑其中一个作为全部答案。
我的判断是，Vioxx留下的最重要要求，是对安全信号保持与疗效结果同等认真的态度。一次试验的主要目标可以是胃肠道，但不利的心血管结果仍应得到充分调查；一种机制可以解释优势，也必须允许其他机制或临床结果挑战它。
新证据会改变判断，已经出现的证据如何被处理，同样会改变患者的命运。评价撤市是否及时，就需要把这两个问题放在一起。
市场退出以后，Vioxx还经历了大规模人身伤害索赔与和解；它们有自己的参加条件、审查和付款过程。停止未来销售，没有自动处理患者已经遭受的损失。这段后续，我们将在收束篇《药物撤回之后，患者的损失由谁承担？》中，与其他药物事件一起展开。[8]
下一篇，我们将转向贝伐珠单抗。它在某些癌症中继续使用，却失去了美国的乳腺癌适应证。那一次争议的核心，是怎样衡量“疾病晚一点进展”所代表的患者获益。
主要资料
[1] 默沙东，2004年9月30日：撤市公告及上市时间说明。
[2] EMA，2004年10月6日：Vioxx全球撤市及APPROVe风险声明。
[3] Bombardier等，《新英格兰医学杂志》，2000年：VIGOR随机试验。该论文后有期刊关注声明，需结合[6]阅读。
[4] McAdam等，PNAS，1999年：选择性COX-2抑制与人体前列环素生成。该人体药理实验研究的是塞来昔布，用于说明通路层面的风险假说，不能直接当作罗非昔布的临床风险估计。
[5] Bresalier等，《新英格兰医学杂志》，2005年：APPROVe心血管结局。本文使用该原始研究报告的事件率与相对风险，不将单项研究的时间分段解释为个人安全界线。
[6] 《新英格兰医学杂志》编辑：2005年对VIGOR的关注声明及2006年重申说明。
[7] FDA，2005年4月6日：非甾体抗炎药心血管风险审查与监管建议。此处陈述历史监管决定，不替代当下具体药物的说明书。
[8] 美国路易斯安那东区联邦法院：Vioxx产品责任诉讼与2007年和解档案。具体赔付范围与进度在收束篇中讨论。
资料核对截至2026年10月28日。本文用于医学与科学信息交流，不构成个体诊疗建议；具体治疗调整应与医生讨论。
结论之外，还有值得继续追问的问题。
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